La serie cuenta las aventuras de Anne Boonchuy una egocentrica chica de 13 años. Después de robar un misterioso cofre del tesoro, ella es transportada mágicamente a Amphibia, una pantanosa y salvaje zona llena de personas-rana parlantes. Pronto conoce y se hace amiga de una joven rana aventurera llamada Sprig Plantar, que la guiará para ser una verdadera heroína, mientras descubre la primera verdadera amistad de su vida

En la tierra de Amphibia, poblada por ranas antropomórficas, el joven Sprig Plantar aprovecha la oportunidad para demostrar que es responsable cuando el tuerto Wally llega corriendo al pueblo advirtiendo a todos acerca de una bestia. La bestia se revela como una niña humana llamada Anne Boonchuy, que ha sido transportada mágicamente a su mundo. Después de que Anne lo salva de una mantis gigante, Sprig la ve como una heroína. Más tarde, Anne es capturada por una multitud enojada dirigida por el alcalde Toadstool; pero cuando la mantis regresa, Anne y Sprig trabajan juntos para derrotarla. Después de que la mantis es derrotada, Toadstool sugiere sacar a Anne del pueblo, pero Sprig se enfrenta a la multitud asumiendo la responsabilidad de su bienestar. Los Plantar se quedan a cargo de Anne para disgusto de los demás. Anne ahora vive con los Plantar hasta que el valle se aclare en un par de meses. En la última escena, Anne saca de su mochila la caja que la transportó allí en primer lugar e intenta hacer que funcione. Sin embargo, a diferencia de antes, la caja no funciona y la hace ver como una caja normal. Esta situación molesta a Anne haciendo que renuncie a su destino actual diciéndose a sí misma: "Parece que voy a estar aquí por un tiempo".

Mientras se burla de Hop Pop, Anne rompe accidentalmente su bastón favorito. Ella, junto con Sprig y Polly, visita por primera vez a Leopoldo Loggle, el leñador del pueblo, para que pueda arreglarlo. Después de decirles que no puede, Loggle les dice que el bastón proviene del Árbol de la Muerte y les muestra un mapa. Anne, Sprig y Polly encuentran el Árbol de la Muerte y le rompen una rama, pero luego descubren que es un insecto palo gigante. Arreglan el bastón con termitas, pero luego tienen que darle el bastón nuevo a Loggle para pagar los daños de su tienda. Pensando que ya no puede quedarse, Anne hace las maletas para irse, pero Hop Pop le dice que puede quedarse y que lave los platos por romperle el bastón. Hop Pop intenta vengarse de Anne agregando sus propios insultos, pero es en vano.

Para ganar la comida anual de la ciudad y evitar la "Jaula de la Vergüenza" nuevamente, Anne dirige a la familia en una búsqueda para hacer pizza. Después de reunir la mayoría de los ingredientes, van a buscar tomates, que solo se pueden obtener de una planta de tomate carnívora gigante. La planta los traga y pierden los ingredientes en su estómago. Pero a través del viejo libro de cocina de Hop Pop, descubren que pueden salir de la planta. Aunque la familia pierde de nuevo, su plato aún resultó mejor que antes. Anne no se dio cuenta de que, mientras estaban en la Jaula de la Vergüenza, la gente del pueblo los acribillaba con "Pepitas de Vergüenza" como castigo por hacer un plato terrible.

Después de salvarla de avispones gigantes y ver similitudes con su antigua gata, Anne quiere mantener una oruga como mascota y la llama Dominó 2 por su gata Dominó. Pero Hop Pop no permitirá mascotas en la casa, por lo que Anne y Sprig esconden a Dominó 2. Dominó 2 luego se convierte en una polilla gigante y ataca a los Plantar. Al ver que Dominó 2 es demasiado peligrosa, Anne la distrae con un juguete de ratón para alejarla. Sprig luego hace una muñeca para Anne que se parece a Dominó 2.

Hop Pop le permite a Anne montar a Bessie, el caracol de la familia, pero necesita que lea la historia de Bessie antes de hacerlo. Anne piensa que es mejor viajar por experiencia, por lo que ella y Sprig llevan a Bessie a dar un paseo alegre. Luego salen de la carretera y más tarde deciden volver a la carretera, pero Bessie se esconde en su caparazón. Entonces, mientras Sprig viaja con la Señora Croa para buscar a Hop Pop, Anne lee la historia de Bessie para pasar el tiempo y descubre que Bessie se esconde en su caparazón para evitar a una serie de erizos gigantes. Anne y Bessie logran escapar del conjunto, recogen a Sprig y se dirigen a casa para que Anne pueda terminar el libro. Entonces, Hop Pop decide dejar que Anne lleve a Bessie a dar un paseo, lo que hace que se vaya mientras se ríe histéricamente.

Al ver que Hop Pop no toma ninguna sugerencia de nadie, Sprig desafía a Hop Pop por el control de la granja. Sprig sorprendentemente derrota a Hop Pop y comienza a tomar todas las sugerencias. Al ver que la granja se está desmoronando y que Sprig está loco de poder, las chicas van en busca de Hop Pop, a quien encuentran entre los escarabajos en el cementerio. Hop Pop desafía a Sprig a una revancha, durante la cual le promete que considerará algunas de las sugerencias. Sprig pierde el partido y todo vuelve a la normalidad. Luego Hop Pop recibe algunas sugerencias y rechaza algunas de ellas.

Mientras caminan por el bosque, Anne y Sprig se encuentran con Ivy Sundew, la amiga de la infancia de Sprig. Al ver que a Sprig le gusta Ivy, Anne, Hop Pop y la madre de Ivy, Felicia, intentan prepararlos para el Firefly Formal obligándolos a realizar un baile especial. Al ver que en realidad no quieren salir, dejan el baile juntos y miran las luciérnagas. No queriendo que se arruine el cortejo, Anne y los demás siguen a los dos niños sólo para ser capturados por un par de palomas gigantes. Sprig e Ivy luego se dirigen a rescatarlos. Después del rescate, Sprig se da cuenta de que está enamorado de Ivy.

En un día lluvioso en el que Anne planeaba descansar, Hop Pop la obliga a ella y al resto de la familia Plantar a hacer un trabajo al aire libre bajo la tormenta para proteger los cultivos. Para evitar trabajar bajo la lluvia, Anne finge enfermarse. Pero cuando los Plantar regresan de trabajar, se enferman. Sintiéndose culpable, Anne decide cuidarlos mientras finge estar enferma. Luego, los Plantar comienzan a sufrir un estado llamado Red Leg, que es mortal. Al descubrir que hay un estanque que puede curarlos, Anne lleva los Plantar allí. Después de escalar un sendero empinado, saltar sobre géiseres y montar una mosca gigante, logran llegar al estanque, pero los Plantar no sanan. Triste por perder a su familia adoptiva, Anne les dice la verdad y les promete no fingir estar enferma nunca más. Pero luego se dan cuenta de que no se están muriendo, sino que están rojos debido a un hongo que Anne puso en la sopa que preparó para ellos. Anne abraza a los Plantar y llora de alegría al saber que van a vivir, lo que los hace sentir incómodos.

Los Plantar van a "Stumpy's" a comer. Al ver cómo Albus Duckweed, el crítico gastronómico, trata al cocinero Stumpy, Anne le apuesta a que ella y Stumpy pueden darle una mejora al restaurante, y Duckweed acepta. Como a Stumpy no le importa, Anne se encarga de arreglar el lugar usando sus habilidades que aprendió del restaurante de sus padres. Luego Stumpy ayuda a Anne y juntos convierten al restaurante en uno de fusión Rana-ndés. El restaurante se vuelve exitoso, pero Duckweed todavía no se impresiona y planea lanzar su terrible crítica. Entonces, Anne y Stumpy traen un Kraken para un plato especial. El Kraken sigue estando vivo y ataca. Anne y Stumpy logran detener al Kraken y Duckweed le da al restaurante una excelente crítica. Stumpy le agradece a Anne por su ayuda y porque sus padres estarían orgullosos.